髓母細胞瘤約占小兒腦腫瘤的25%，治療方法包括手術、放療、化療等綜合治療，即使原發腫瘤治療成功，也常伴有嚴重的副作用，腫瘤可能復發，導致死亡。此外，治療可導致延遲并發癥，對患者的生活質量產生深遠影響，研究表明，和厚樸酚能抑制腫瘤細胞的增殖，促進凋亡，從而發揮有效的抗腫瘤作用。
近年來，許多研究表明和厚樸酚在許多腫瘤細胞和動物模型中具有良好的抗腫瘤作用。迄今為止，和厚樸酚的抗腫瘤作用有多種分子機制，包括誘導線粒體功能障礙、內質網應激引發細胞凋亡、細胞周期阻滯、抑制EGFR、Ras/ERK、NF-kB和PI3K/AKT/mTOR通路以及降低腫瘤細胞侵襲和轉移。但和厚樸酚水溶性差，生物利用度低，限制了其在臨床腫瘤治療中的廣泛應用。然而脂質體通過在脂質雙層中來增加藥物的溶解度，因此可以克服這一局限性，目前在臨床上有著廣闊的應用前景。自噬途徑包括小泡伸長、自噬體成熟、自噬體與溶酶體融合和降解. 自噬與人類疾病，特別是神經退行性疾病、炎癥性疾病和癌癥密切相關。自噬在腫瘤發生過程中起著促進或抑制癌細胞的作用。
因此，有必要了解細胞凋亡與自噬之間關系的復雜性。和厚樸酚脂質體在成人晚期實體瘤患者中的I期臨床安全性、耐受性、藥代動力學臨床試驗中對腦膠質瘤患者及腦膜瘤患者具有一定的控制作用，同時我們也發現和厚樸酚脂質體對髓母細胞瘤患者有很好的控制作用。因此，本研究對和厚樸酚脂質體在體內外治療髓母細胞瘤的作用機制進行了相關研究。我們的發現為和厚樸酚脂質體作為治療髓母細胞瘤的新藥物提供了證據。
李文斌教授團隊在開展新藥臨床試驗的基礎上，對藥物作用機制進行了深入研究。通過采用CCK8, 克隆形成，細胞周期分析，流式細胞術，RT-PCR，Western Blot, 透射電鏡，TUNEL，皮下移植瘤模型以及顱內原位瘤模型等研究和厚樸酚脂質體在體內外的抗腫瘤作用。
在本研究中，和厚樸酚脂質體在體內外均能抑制髓母細胞瘤細胞的增殖，導致G1期細胞周期阻滯和caspase依賴的凋亡途徑。和厚樸酚脂質體的作用似乎是通過誘導細胞內活性氧（ROS）和線粒體膜電位來介導的。此外，和厚樸酚脂質體通過ERK/p38-MAPK信號途徑誘導髓母細胞瘤細胞產生大量ROS，從而觸發細胞凋亡。和厚樸酚脂質體還通過誘導早期自噬促進自噬積累，但通過阻斷自噬體和溶酶體的融合抑制自噬通量。氯喹作為自噬通量抑制劑，進一步促進和厚樸酚脂質體誘導的細胞凋亡，同時體內實驗顯示和厚樸酚脂質體聯合化療藥物卡鉑以及依托泊苷明顯提高體內抗腫瘤作用，增強化療藥物敏感性。
綜上，和厚樸酚脂質體誘導ROS介導的細胞凋亡及自噬通量抑制，和厚樸酚脂質體可能成為治療髓母細胞瘤是一種新的治療方法。這些發現不僅突出了和厚樸酚脂質體在髓母細胞瘤治療中的潛在臨床應用價值，而且為和厚樸酚脂質體抗腫瘤作用的基本機制提供了見解。
本項資金來源：國家自然科學基金(81972338)、國家科技重大專項(2016ZX09101017)和北京市臨床重點?？频目v向課題基金。
主要作者
李文斌，主任醫師、教授，博士生導師，首都醫科大學附屬北京天壇醫院腫瘤綜合治療中心主任，國家健康醫療大數據(首醫)研究院副院長，首都醫科大學腫瘤學系主任，中國藥促會腦神經藥物臨床研究專業委員會副主委，中國醫師協會腦膠質瘤專業委員會常委，中國抗癌協會期刊出版部部長，腦膠質瘤專業委員會副主委，《Signal Transduction and Targeted Therapy》和《Cancer Biology & Medical》編委，《中國衛生標準管理》總編輯，《醫學參考報神經腫瘤?？分骶?，北京市中西醫雙領軍專家，2020年國之名醫優秀風范，美國南佛羅里達大學名譽研究員。善長顱內惡性腫瘤的化療和藥物臨床試驗研究。主持兩項國家十三五重點創新藥物I期臨床試驗。美國GBM AGILE國際多中心臨床試驗中國總協調人。
